1、须能理解和自愿签署书面知情同意,知情同意包括研究用药、各项检查与评估以及涉及的所有研究样本采集相关要求。
2、年龄≥18岁。
3、经组织病理学和/或细胞学确诊的晚期实体瘤(如胰腺导管腺癌、非小细胞肺癌等瘤种),第一阶段患者为至少经一线系统性治疗后疾病进展或无法耐受相关治疗者;第二阶段患者包括既往系统性治疗后疾病进展或无法耐受相关治疗者,以及未接受过系统性治疗且研究者临床综合评估预计研究治疗可能潜在获益者。
4、具备研究者认可的基因检测报告,显示携带KRAS G12A、G12C、G12D、G12V或G13D任一基因突变。
5、依据RECIST V1.1,需至少有一经电子计算机断层扫描(CT)或磁共振成像(MRI)检查显示的可测量病灶(除外在研究第二阶段,如受试者为已完成一线标准系统性治疗4-6周期后且适合继续维持治疗的NSCLC患者或其他瘤种适合维持治疗者)。
6、美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0~2分。
7、预期生存时间>12周。
8、无严重血液学及肝、肾功能或凝血功能异常,筛选期实验室检查结果需符合下列标准。注:检查日前7天内未接受过输血、促进白细胞生成药物(如集落刺激因子)、促红细胞生成素或促血小板生成素:血液学:白细胞计数≥3.0×109/L,中性粒细胞计数绝对值≥1.5×109/L,血小板≥75×109/L,血红蛋白≥90g/L (即≥5.6mmol/L);肾脏功能:血清肌酐≤1.5×ULN,肌酐清除率(CrCl)或肾小球滤过率(GFR采用Cockcroft-Gault公式计算)≥50 mL/min;肝脏功能:总胆红素(血清)<1.5×正常值上限 (ULN) (Gilbert综合症除外),AST及ALT<2.5×ULN或≤5×ULN (肿瘤肝脏受累),白蛋白≥3g/dL,脂肪酶/淀粉酶≤1.5×ULN或≤2×ULN (无相应临床症状);凝血功能:国际标准化比值(INR)、活化部分凝血活酶时间(APTT)两项指标均需<1.5×ULN。
9、女性受试者需符合以下标准:1)手术绝育或绝经后≥2年或育龄期女性(后者包括绝经后<2年),妊娠检查呈阴性,且愿意在研究期间和末次研究给药后至少90天内采取有效的避孕措施(如避孕套、杀精剂或宫内节育器)。不允许使用含孕酮的避孕药。2)同意在研究期间和末次研究给药后至少90天内不哺乳。
10、男性受试者需符合以下标准:如未进行绝育手术且可能发生导致怀孕的性行为,同意在研究期间及末次,研究给药后至少90天内采取有效的避孕措施(如避孕套、杀精剂)。
1、既往5年内患有其它恶性肿瘤,已治愈的皮肤基底细胞癌、浅表性膀胱癌、乳腺原位癌和宫颈原位癌除外。
2、首次研究用药前4周或5个已知药物半衰期(以时间短者为准)内接受过系统性化疗、单抗或其他免疫治疗;首次研究用药前14天内接受过放疗或具备抗肿瘤适应症的中成药治疗。
3、首次研究用药前4周内接种过减毒活疫苗或蛋白亚单位疫苗。
4、既往接受过KRAS肿瘤疫苗治疗。
5、首次研究用药前4周内需使用免疫抑制剂或其他免疫调节类药物(如皮质类激素,强的松或同类药物),允许生理剂量的系统性使用类固醇(相当于口服强的松10mg)或局部用药(如软膏、滴眼液、吸入剂或鼻喷剂)。局部用药不得超过现行说明书推荐的剂量或有任何全身性暴露体征者;或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病,或有器官移植史需使用免疫抑制剂或其他免疫调节类药物。
6、既往有严重过敏史者,或已知对研究药物任何活性或非活性成分过敏者。
7、未控制的全身感染;存在活动性肺结核者。
8、严重心血管系统疾病:1)首次研究用药前6个月内患有根据美国纽约心脏病学会(NYHA)分级≥2级的心血管疾病。2)不稳定心绞痛或需药物治疗的严重心律失常,包括 QTcF>480ms(Fridericia 公式计算)。3) 筛选期心脏彩超检查左心室射血分数(LVEF)<50%。4) 其他显著心电图异常,包括二度II型房室传导阻滞、三度房室传导阻滞、心动过缓(心室率<50次/分且伴有临床症状)等。