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雷莫芦单抗（ramucirumab，Cyramza®）

药物简介：接受过氟嘧啶或含铂化疗后疾病进展的晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的治疗。...
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雷莫芦单抗（ramucirumab，Cyramza®）靶向药物介绍

注射用Cyramza(雷莫芦单抗[ramucirumab])使用说明书2014年12月第三版

批准日期：2014年12月20日：公司：礼来公司

FDA 扩展Cyramza的批准使用治疗侵袭性非小细胞肺癌

Cyramza通过阻断供应肿瘤生长血液供应起作用。药物意向对在用基于铂化疗治疗期间或后肿瘤已生长(进展)患者，而它将与多烯紫杉醇[docetaxel]，化疗的另一类联用。.

处方资料重点

这些重点不包括安全和有效使用CYRAMZA所需所有资料。请参阅CYRAMZA完整处方资料。

注射用CYRAMZA(雷莫芦单抗[ramucirumab])，为静脉输注

美国初次批准：2014

最近主要变化

适应证和用途

胃癌(1.1) 11/2014

非小细胞肺癌(1.2) 12/2014

剂量和给药方法：

推荐剂量和时间表(2.1) 12/2014

剂量修饰(2.3) 12/2014

警告和注意事项：

出血(5.1) 12/2014

高血压(5.3) 12/2014

胃肠道穿孔(5.5) 12/2014

适应证和用途

CYRAMZA®是一个人血管内皮升长因子受体2拮抗剂适用：

⑴ 作为单药或与紫杉醇联用，为晚期胃或胃-食道连接腺癌，有用或氟嘧啶[fluoropyrimidine]-或含铂化疗后疾病进展的治疗。(1.1)

⑵ 与多烯紫杉醇联用，为治疗转移非小细胞肺癌用或基于铂化疗后疾病进展。有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者用FDA-批准的治疗对这些畸变接受CYRAMZA治疗以前应有疾病进展。

剂量和给药方法

只为静脉输注。不要静脉推注或丸注给药。(2)

胃癌

⑴ CYRAMZA的推荐剂量或作为单药或与每周紫杉醇联用是8 mg/kg每2周(2.1，2.2，2.3)

非小细胞肺癌

⑵ 在输注多烯紫杉醇前，在21天疗程在第1天静脉给予CYRAMZA 10 mg/kg(2.1，2.2，2.3)

剂型和规格

注射：

⑴ 单剂量小瓶，100 mg/10 mL(10 mg每mL)溶液(3)

⑵ 单剂量小瓶，500 mg/50 mL(10 mg每mL)溶液(3)

禁忌证

无。

警告和注意事项

⑴ 动脉血栓栓塞事件(ATEs)：在临床试验中曾报道严重，有时致命性ATEs。对严重ATEs终止CYRAMZA。(5.2)

⑵ 高血压：监视血压和治疗高血压。对严重高血压暂停CYRAMZA。对药物不能控制的高血压终止CYRAMZA。(5.3)

⑶ 输注相关反应：输注期间监视对体征和症状。(5.4)

⑷ 胃肠道穿孔：终止CYRAMZA.(5.5)

⑸ 受损伤口愈合：手术前不给CYRAMZA。(5.6)

⑹ 有肝硬变患者中临床恶化：在有Child-Pugh B或C肝硬变患者中可能发生脑病变新发作或恶化，腹水，或肝肾综合征。(5.7)

⑺ 可逆性后部白质脑病综合征：终止CYRAMZA。(5.8)

不良反应

⑴ 在单药CYRAMZA-治疗患者中观察到最常见不良反应发生率≥10%和较高安慰剂予≥2% 为高血压和腹泻。(6.1)

⑵ 在用CYRAMZA加紫杉醇治疗患者中观察到最常见不良反应发生率≥30%和比安慰剂加紫杉醇较高≥2%是疲乏，中性粒细胞减少，腹泻，和鼻出血。(6.1)

⑶ 在CYRAMZA加多烯紫杉醇治疗患者中观察到最常见不良反应发生率≥30%和比安慰剂加多烯紫杉醇较高≥2%是中性粒细胞减少，疲乏/无力，和口炎/粘膜炎症。(6.1)

为报告怀疑不良反应，联系Eli Lillyand公司电话1-800-LillyRx(1-800-545-5979)或FDA电话 1-800FDA-1088或www.fda.gov/medwatch.

特殊人群中使用

⑴ 妊娠：根据它的作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害。(8.1)

⑵ 哺乳母亲：终止哺乳或终止CYRAMZA。(8.3)

完整处方资料

1 适应证和用途

1.1 胃癌

CYRAMZA®作为单药，或与紫杉醇联用，适用为有晚期或转移，胃或胃-食道连接腺癌有疾病进展用或以前氟嘧啶-或含铂化疗后患者的治疗。

1.2 非小细胞肺癌

CYRAMZA，与多烯紫杉醇联用，适用为有转移非小细胞肺癌(NSCLC)有疾病进展用或基于铂化疗后患者的治疗。有EGFR或ALK基因组肿瘤畸变患者对这些畸变以前接受CYRAMZA用FDA-批准的治疗应有疾病进展。

2 剂量和给药方法

不要给予CYRAMZA作为一种静脉推注或丸注。

2.1 推荐剂量和时间表

胃癌

● CYRAMZA的推荐剂量或作为单药或与每周紫杉醇联用是作为历时60分钟静脉输注8 mg/kg每2周给予。继续CYRAMZA直至疾病进展或不可接受的毒性。

●当联合给药时，紫杉醇给药前给予CYRAMZA。

非小细胞肺癌

●CYRAMZA的推荐剂量是在多烯紫杉醇输注前，21-天疗程的第1天通过历时约60分钟静脉输注10 mg/kg。继续CYRAMZA直至疾病进展或不可接受的毒性。

2.2 预先给药

●每次CYRAMZA输注前，所有患者用一种静脉组胺H1拮抗剂预先给药如，盐酸苯海拉明)。

●对经受1或2级输注-相关反应患者，每次CYRAMZA输注前也用地塞米松[dexamethasone](或等同物)和对乙酰氨基酚[acetaminophen]预先给药[见剂量和给药方法(2.3)]。

2.3 剂量修饰

输注相关反应(IRR)

●对1或2级IRRs减低CYRAMZA输注速率50%。.

●对3或4级IRRs永久终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.2)和警告和注意事项(5.4)]。

高血压

●对严重高血压中断CYRAMZA直至用药物处理控制。

●对不能用抗高血压治疗严重高血压永久终止CYRAMZA[见警告和注意事项(5.3)]。

蛋白尿

●对尿蛋白水平 ≥2 g/24小时中断CYRAMZA。一旦尿蛋白水平恢复至<2 g/24小时在减低剂量再开始治疗(见表1)。如蛋白水平 ≥2 g/24小时再发生，中断CYRAMZA和减低剂量(见表1) 一旦尿蛋白水平返回至<2 g/24小时。

●对尿蛋白水平>3 g/24小时或在肾病综合征情况永久地终止CYRAMZA [见不良反应(6.1)]。

伤口愈合并发症

●计划手术前中断CYRAMZA直至伤口完全愈合[见警告和注意事项(5.6)]。

动脉血栓栓塞事件，胃肠道穿孔，或3或4 级出血

● 永久终止CYRAMZA[见警告和注意事项(5.1，5.2，5.5)]。

对紫杉醇或多烯紫杉醇相关毒性，参考当前处方资料。

2.4 对给药制备

在稀释前观察小瓶内容物有无颗粒物质和变色[见一般描述(11)]。如鉴定颗粒物质或变色遗弃小瓶。用前贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。为避光保护保持小瓶在外纸箱内。

●计算制备输注溶液所需CYRAMZA剂量和容积。小瓶含或100 mg/10 mL或500 mg/50 mL在CYRAMZA浓度10 mg/mL溶液。

●抽吸所需CYRAMZA容积和在一个静脉输注容器只用0.9%注射用氯化钠进一步稀释至最终容积250 mL。不要使用含葡萄糖溶液。

●轻轻倒置容器确保适当地混合。

●不要冻结或摇动输注溶液。不要用其他溶液或与其他电解质或药物共-输注。

●贮存已稀释输注不超过24小时在2°C至8°C(36°F至46°F)或4小时在室温(低于25°C[77°F])。

●遗弃有任何未使用部分CYRAMZA小瓶。

2.5 给药

●给药前肉眼观察已稀释溶液有无颗粒物质和变色。如鉴定颗粒物质或变色。遗弃溶液。

●通过输注泵历时60分钟通过一个独立输注线给予已稀释的CYRAMZA输注。建议使用一个不能通过蛋白0.22 µm滤膜。在输注结束时用注射用无菌氯化钠(0.9%)溶液冲洗输注线。

3 剂型和规格

●100 mg/10 mL(10 mg每mL)溶液，单剂量小瓶。

●500 mg/50 mL(10 mg每mL)溶液，单剂量小瓶，

4 禁忌证

无。

5 警告和注意事项

5.1 出血

CYRAMZA增加出血的风险和胃肠道出血，包括严重和有时致死性出血事件。在研究1中，对CYRAMZA严重出血的发生率是3.4%和对安慰剂2.6%。在研究2中，对CYRAMZA加紫杉醇严重出血的发生率为4.3%和对安慰剂加紫杉醇为2.4%。

有胃癌患者接受非类固醇抗炎药(NSAIDs)是被排除纳入研究1和2；因此，在CYRAMZA-治疗患者有胃肿瘤接受NSAIDs胃出血的风险是未知的。经受严重出血患者永久地终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。

在研究3中，对CYRAMZA加多烯紫杉醇严重出血的发生率为2.4%和对安慰剂加多烯紫杉醇为2.3%。有NSCLC患者接受治疗性抗凝或慢性治疗用NSAIDS或其他抗-血小板治疗除了每天一次阿司匹林[aspirin]或主要气道或血管侵袭或肿瘤内腔形成有放射学证据被从研究3排除；因此在这些组患者这肺出血风险是不知道的。

5.2 动脉血栓栓塞事件

对胃癌在研究1中作为单药严重接受CYRAMZA，在临床试验中曾发生，有时致命性，动脉血栓栓塞事件(ATEs)包括心肌梗死，心脏骤停，脑血管意外，和脑缺血包括236患者的1.7%。经受一个严重ATE患者中永久地终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.3 高血压

在患者接受CYRAMZA发生严重高血压的发生率增加作为单药(8%)与安慰剂(3%)比较和在患者接受CYRAMZA加紫杉醇(15%)与安慰剂加紫杉醇(3%)比较和在接受CYRAMZA加多烯紫杉醇患者(6%)与安慰剂加多烯紫杉醇(2%)比较。

在用CYRAMZA治疗开始前控制高血压。监视血压每两周或当治疗期间指示时更频。

暂停CYRAMZA对严重高血压直至药物控制。如医疗上显著高血压不能用抗高血压治疗控制或在有高血压危象或高血压脑病患者永久地终止CYRAMZA [见剂量和给药方法(2.3)]。

5.4 输注相关反应

跨越CYRAMZA的临床试验，在6/37患者(16%)发生舒张血管反应IRRs，包括两次严重事件，推荐反应前预先给药。跨越试验IRRs多数发生在首次或第二次CYRAMZA输注期间或后。 IRRs的症状包括严酷/震颤，背痛/痉挛，胸痛和/或胸闷，畏寒，脸红，呼吸困难，喘息，缺氧，和感觉异常。在严重病例中，症状包括支气管痉挛，室上性心动过速，和低血压。

在情况可得到复苏仪器情况中输注期间监视患者IRR体征和症状。对3或4级IRRs立即和永久地终止CYRAMZA [见剂量和给药方法(2.3)]。

5.5 胃肠道穿孔

CYRAMZA是一种抗血管生成治疗，可能增加胃肠道穿孔的风险，一种潜在地致命性事件。接受 CYRAMZA作为单药4/570例患者(0.7%)在临床试验经受胃肠道穿孔。在研究2中，接受CYRAMZA加紫杉醇患者胃肠道穿孔的发生率也增加(1.2%)当与患者接受安慰剂加紫杉醇(0.3%)比较。在研究3中，对CYRAMZA加多烯紫杉醇胃肠道穿孔的发生率为1%和对安慰剂加多烯紫杉醇0.3%。经受胃肠道穿孔患者永久地终止CYRAMZA[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.6 受损伤口愈合

尚未在有严重或未-愈合伤口患者中研究CYRAMZA。CYRAMZA是一种对伤口愈合不良影响的抗血管生成治疗。

手术前不给CYRAMZA。手术干预后根据伤口适当愈合临床判断恢复。如一例患者治疗期间发生伤口愈合并发症，终止CYRAMZA直至伤口完全愈合[见剂量和给药方法(2.3)]。

5.7 在有Child-Pugh B或C肝硬变患者临床恶化

患者有Child-PughB或C肝硬变接受单剂量CYRAMZA中报道临床恶化，表现为脑病变，腹水，或肝肾综合征新发作或恶化。在有Child-Pugh B或C肝硬变患者只有如治疗的潜在获益胜过临床恶化风险时才应使用CYRAMZA。

5.8 可逆性后部白质脑病综合征

用CYRAMZA临床研究中曾报道可逆性后部白质脑病综合征(RPLS)发生率<0.1%。发生RPLS患者中用MRI确证RPLS的诊断和终止CYRAMZA。在几天内症状可能解决或改善，虽然有些有RPLS患者可能经受进行性神经学后果或死亡。.

6 不良反应

在说明书其他节内更详细讨论一线不良药物反应：

●出血[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1)].

●动脉血栓栓塞事件[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.2)].

●高血压[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.3)].

●输注相关反应[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.4)].

●胃肠道穿孔[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.5)].

●受损伤口愈合[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.6)].

●有Child-Pugh B或C肝硬变患者[见警告和注意事项(5.7)].

●可逆性后部白质脑病综合征[见警告和注意事项(5.8)].

6.1 临床试验经验

因为临床试验是在广泛不同情况下进行的，临床试验观察到不良反应率不能与另一种药临床试验发生率直接比较而且可能不反映实践中观察到的发生率。

胃癌

从两项随机化，安慰剂对照临床试验其中患者接受CYRAMZA报告安全性数据：研究1，一项随机化(2:1)，双盲，临床试验其中351例患者接受或CYRAMZA 8 mg/kg静脉每两周或安慰剂每两周和研究2，一项双盲，随机化(1:1)临床试验其中656例患者接受紫杉醇80 mg/m2每28-天疗程的第1，8和15天加或CYRAMZA 8 mg/kg静脉每两周或安慰剂每两周。两项试验排除患者有东部肿瘤协作组(ECOG)性能状态(PS) 2或以上，未控制高血压，28天内重大手术，或接受慢性抗-血小板治疗除了每天一次阿司匹林[aspirin]患者。研究1排除有胆红素正常上限 ≥1.5 mg/dL患者和研究2排除有胆红素>1.5倍患者。

CYRAMZA给予作为单药

在研究1中236例接受CYRAMZA(安全性人群)患者中，中位年龄为60岁，28%为女性，76%是白种人，和16%为亚裔。在研究1中患者接受中位四剂CYRAMZA；暴露的中位时间为8周，和32(236例的14%)患者接受CYRAMZA共至少6个月。

在研究1中，CYRAMZA-治疗患者观察到最常见不良反应(所有级别)在率≥10%和≥2%较高于安慰剂是高血压和腹泻。用CYRAMZA最常见严重不良事件是贫血(3.8%)和小肠梗阻(2.1%)。CYRAMZA-治疗患者11%给予红细胞输注相比接受安慰剂患者8.7%。

表2 提供在研究1中不良反应的频数和严重程度。

在研究1中CYRAMZA-治疗患者报道的临床相关不良反应在≥1%和<5%为：中性粒细胞减少(CYRAMZA为4.7%相比安慰剂0.9%)，鼻出血(CYRAMZA为4.7%相比安慰剂0.9%)，皮疹(CYRAMZA为4.2%相比安慰剂1.7%)，小肠梗阻(CYRAMZA为2.1%相比安慰剂0%)，和动脉血栓栓塞事件(CYRAMZA为1.7%相比安慰剂0%)[见剂量和给药方法(2.3)和警告和注意事项(5.1，5.2)]。

跨越CYRAMZA给予作为单药的临床试验，CYRAMZA-治疗患者报道的临床上相关不良反应(包括级别≥3)包括蛋白尿，胃肠道穿孔，和输注相关反应。

在研究1中，按照实验室评估，CYRAMZA-治疗患者8%发生蛋白尿相比安慰剂-治疗患者3%。两例患者由于蛋白尿终止CYRAMZA。在研究1中胃肠道穿孔率为0.8%和输注相关反应率为0.4%[见剂量和给药方法(2.2，2.3)和警告和注意事项(5.4，5.5)]。

CYRAMZA与紫杉醇联合给予

在研究2中接受CYRAMZA(安全性人群)327例患者中，中位年龄为60岁，31%为妇女，63%为白种人，和33%为亚裔。在研究2中患者接受中位9剂CYRAMZA；中位暴露时间为18周，和接受CYRAMZA患者93(327例的28%)共至少6个月。

在研究2中，在用CYRAMZA加紫杉醇治疗患者中观察到最常见不良反应(所有级别)在率≥30%和≥2%较高于安慰剂加紫杉醇为疲乏，中性粒细胞减少，腹泻，和鼻出血。用CYRAMZA加紫杉醇最常见严重不良事件为中性粒细胞减少(3.7%)和发热性中性粒细胞减少(2.4%)；用CYRAMZA加紫杉醇治疗患者19%接受粒细胞集落刺激因子。在研究2中导致CYRAMZA加紫杉醇联用的任何组分的终止2%或以上患者的不良反应是中性粒细胞减少(4%)和血小板减少(3%)。

表3 提供在研究2中不良反应的频数和严重程度。

研究2临床上血管不良反应是脓毒血症(CYRAMZA加紫杉醇3.1%相比安慰剂加紫杉醇1.8%) 和胃肠道穿孔(CYRAMZA加紫杉醇1.2%相比安慰剂加紫杉醇0.3%)。

非小细胞肺癌

CYRAMZA与多烯紫杉醇联合给予

研究3是在有NSCLC与疾病进展对或对局部晚期或转移疾病一种基于铂治疗后患者中进行的一项多国，随机化，双盲研究。患者接受或CYRAMZA 10 mg/kg静脉加多烯紫杉醇75 mg/m2静脉每3周或安慰剂加多烯紫杉醇75 mg/m2静脉每3周。由于在东亚地点被纳入患者中性粒细胞减少和发热性中性粒细胞减少的发生率增加，研究3被修订和24患者(11例CYRAMZA加多烯紫杉醇，13例安慰剂加多烯紫杉醇)在东亚地点接受一个开始剂量多烯紫杉醇在60 mg/m2每3周。

研究3排除患者有一个ECOG PS 2或以上，胆红素大于正常上限(ULN)，未控制高血压，28天内重大手术，主要气道或血管被癌侵袭放射影像证据，或肿瘤内腔放射影像证据，或在前2个月内大咯血，和患者接受治疗性抗凝或除了每天一次阿司匹林外慢性抗血小板治疗。研究也排除只有对晚期NSCLC是酪氨酸激酶(表皮生长因子受体[EGFR]或间变性淋巴瘤激酶[ALK])抑制剂以前治疗患者。

下面描述数据反映在研究3中在627例患者对CYRAMZA加多烯紫杉醇暴露。治疗臂间人口统计和基线特征相似。中位年龄62岁；67%患者是男性；84%是白种人和12%是亚裔；33%有ECOG PS 0；74%有非-鳞状细胞组织学和25%有鳞状细胞组织学。患者接受中位4.5剂CYRAMZA；中位暴露时间为3.5个月，和195例(627的31%)患者接受CYRAMZA共至少6个月。

在研究3中在CYRAMZA加多烯紫杉醇-治疗患者观察到最常见不良反应(所有级别)率≥30%和≥2%较高于安慰剂加多烯紫杉醇是中性粒细胞减少，疲劳/乏力，和口炎/粘膜炎症。CYRAMZA加多烯紫杉醇-治疗患者(9%)由于不良反应发生治疗终止发生比安慰剂加多烯紫杉醇-治疗患者(5%)更频。导致CYRAMZA治疗终止的最常见不良事件是输注-相关反应(0.5%)和鼻衄 (0.3%)。对有非-鳞状细胞组织学患者肺出血总体发生率为7%和对CYRAMZA加多烯紫杉醇≥3级肺出血发生率为1%总体发生率6%而对安慰剂加多烯紫杉醇对≥3级肺出血为1%。对有鳞状细胞组织学患者，对CYRAMZA加多烯紫杉醇肺出血总体发生率为10%和≥3级肺出血发生率为2%，与之比较对安慰剂加多烯紫杉醇总体发生率12%和对≥3级肺出血2%。

用CYRAMZA加多烯紫杉醇最常见严重不良事件是发热性中性粒细胞减少(14%)，肺炎(6%)，和中性粒细胞减少(5%)。CYRAMZA加多烯紫杉醇-治疗患者粒细胞集落刺激因子的使用是42% 相比接受安慰剂加多烯紫杉醇患者中37%。在≥65岁患者中，对CYRAMZA加多烯紫杉醇有18例(8%)用治疗或终止30天内死亡和对安慰剂加多烯紫杉醇为9例(4%)死亡。在<65岁患者，对CYRAMZA加多烯紫杉醇有13例(3%)用治疗或终止30天内死亡和对安慰剂加多烯紫杉醇26例(6%)死亡。

表4提供在研究3中不良反应的频数和严重程度。

在研究3中CYRAMZA加多烯紫杉醇-治疗患者报道临床血管不良药物反应在≥1%和<5% of 是低钠血症(CYRAMZA加多烯紫杉醇4.8%相比对安慰剂加多烯紫杉醇2.4%)和蛋白尿(CYRAMZA加多烯紫杉醇3.3%相比安慰剂加多烯紫杉醇0.8%)。

6.2 免疫原性

如同所有治疗性蛋白，有免疫原性潜能。在19项临床试验中，CYRAMZA-治疗患者70/2131例(3.3%)有基线后血清样品对用一种酶联免疫吸附分析(ELISA)对治疗-出血抗-雷莫芦单抗抗体测试阳性。在12/70例对治疗-出现抗-雷莫芦单抗抗体测试阳性患者被检测到中和抗体。

抗体形成的检测是高度依赖于分析方法的灵敏度和特异性。此外，在某个分析观察到的抗体阳性发生率(包括中和抗体)可能受几种因素影响包括分析方法学，样品处理，采样时间，同时药物，和所患疾病。因为这些理由，比较对CYRAMZA抗体的发生率与其他产品抗体的发生率可能是误导。

7 药物相互作用

雷莫芦单抗和紫杉醇或雷莫芦单抗和多烯紫杉醇间未观察到药代动力学(PK)相互作用[见临床药理学(12.3)]。

8 特殊人群中使用

8.1 妊娠

妊娠类别C

风险总结

根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害。动物模型连接血管生成，VEGF和VEGF受体2(VEGFR2)至女性生殖，胚胎胎儿发育，和产后发育关键性方面。在妊娠妇女中没有雷莫芦单抗的适当或对照良好研究。妊娠期间如使用药物，或如患者当服用此药时成为妊娠，忠告患者对胎儿潜在危害。

动物数据

尚未进行专门动物研究评价雷莫芦单抗对生殖和胎儿发育的影响。在小鼠中，VEGFR2基因的丢失导致胚胎胎儿死亡和这些胎儿在卵黄囊缺乏有组织血管和血岛。在其他模型中，在啮齿类和非-人灵长类早期妊娠期间VEGFR2信号是伴随子宫内膜和胎盘血管功能发育和维持，胚胎成功地着床，母体和胎儿胎盘血管分化，和发育。VEGF信号的破坏也曾伴随发育异常包括颅区域，前肢，前脑，心，和血管发育不良。

8.3 哺乳母亲

不知道CYRAMZA是否被排泄在人乳汁中。未曾进行研究评估CYRAMZA对乳汁生产的影响或在乳汁中存在。人IgG被排泄在人乳汁，但发表数据提示乳房乳汁抗体不能以实质量进入新生儿和婴儿循环。因为许多药物被排泄在人乳汁和因为哺乳婴儿来自雷莫芦单抗严重不良反应潜在风险，应做出决定是否终止哺乳或终止药物，考虑药物对母亲的重要性。

8.4 儿童使用

尚未确定CYRAMZA在儿童患者安全性和有效性。在动物研究中，鉴定对骨骺生长板影响。在食蟹猴中，解剖病理学揭示在测试的所有剂量 (5-50 mg/kg)对骨骺生长板不良影响(增厚和骨软骨病)。在食蟹猴中被测试每周最低剂量时雷莫芦单抗暴露是雷莫芦单抗作为单药人的推荐剂量暴露的0.2倍。

8.5 老年人使用

在两项随机化胃癌临床研究563例CYRAMZA-治疗患者中，36%是65和以上，而7%是75和以

在研究3的1253例患者中，455(36%)是65和以上和84(7%)为75和以上。在研究3中627例接受CYRAMZA加多烯紫杉醇患者中，237(38%)是65和以上，而45(7%)是75和以上[见临床研究(14.2)]。在研究3的一项探索性亚组分析中，在小于65岁患者对总生存危害比为0.74(95% CI: 0.62, 0.87)和在65岁或以上患者中是1.10(95% CI: 0.89, 1.36)。[见临床研究(14.2)]

8.6 肾受损

根据群体PK分析对有肾受损患者建议无需剂量调整[见临床药理学(12.3)]。

8.7 肝受损

根据群体PK分析对轻度肝受损患者(总胆红素正常上限[ULN]内和谷草转氨酶[AST] >ULN或总胆红素>ULN 1.0-1.5倍和任何AST)建议无需剂量调整。在有Child-Pugh B或C肝硬变接受单-药CYRAMZA患者报道临床恶化[见警告和注意事项(5.7)和临床药理学(12.3)]。

8.8 女性和男性生殖潜能

生育力

忠告生殖潜能女性CYRAMZA可能损害生育力[见非临床毒理学(13.1)]。

避孕

根据其作用机制，CYRAMZA可能致胎儿危害[见特殊人群中使用(8.1)]。忠告有生殖潜能女性当接受CYRAMZA和对CYRAMZA末次剂量后至少3个月避免妊娠。

10 药物过量

在人中没有药物过量数据。CYRAMZA被给予剂量直至10 mg/kg每2周没有达到最大耐受量。

11 一部描述

CYRAMZA(雷莫芦单抗)是一种重组人IgG1单克隆抗体与血管内皮生长因子受体2特异性结合。CYRAMZA分子量约147 kDa。CYRAMZA是在遗传工程化哺乳动物NS0细胞中生产。

CYRAMZA是一种无菌，无防腐剂，透明至略微不透明和无色至微黄色溶液在稀释和制备后为静脉输注。CYRAMZA在浓度10 mg/mL或在100 mg(10 mL)或500 mg(50 mL)单剂量小瓶供应。CYRAMZA在甘氨酸(9.98 mg/mL)，组氨酸(0.65 mg/mL)，盐酸组氨酸(1.22 mg/mL)，聚山梨醇80(0.1 mg/mL)，氯化钠(4.383 mg/mL)，和注射用水，USP，pH 6.0被制剂化。

12 临床药理学

12.1 作用机制

雷莫芦单抗是一种血管内皮生长因子受体2拮抗剂与VEGF受体2特异性结合和阻断VEGFR配体，VEGF-A，VEGF-C，和VEGF-D的结合。其结果，雷莫芦单抗抑制配体刺激的VEGF受体2的激活，因此抑制配体-诱导的增殖，和人内皮细胞的迁移。在一种体内模型中雷莫芦单抗抑制血管生成。

12.3 药代动力学

在有晚期胃或胃-食道连接癌患者中用8 mg/kg每2周给药方案，在第三剂量后的最低雷莫芦单抗浓度(Cmin)几何均数为50 μg/mL(6-228 μg/mL)和在第6次剂量后为74 μg/mL(14-234 μg/mL)。当雷莫芦单抗与紫杉醇被给予观察到相似的雷莫芦单抗Cmin值。根据一项群体PK分析，对雷莫芦单抗稳态时分布容积的均数(%变异系数[CV%])是5.5 L(14%)，均数清除率为0.014 L/hour(30%)，而均数消除半衰期是15天(24%)。

在有NSCLC患者中用给药方案每21天10 mg/kg，在第二剂后最低雷莫芦单抗浓度(Cmin)的几何均数为28 μg/mL(3-108 μg/mL)和在第4剂后为38 μg/mL(3-128 μg/mL)。根据在NSCLC患者中一项群体PK分析，对雷莫芦单抗清除率的均数(%变异系数[CV%])为0.015 L/hour(27%)，在稳态时均数分布容积(Vss)为7.1 L(13%)，而均数消除半衰期为23天(24%)。

特殊人群

根据一项群体PK分析年龄，性别，和种族对雷莫芦单抗的PK无临床意义的影响。

肾受损：在一项群体PK分析中在有轻度(计算的肌酐清除率[CLcr] 60-89 mL/min，n=368)，中度(CLcr 30-59 mL/min，n=160)或严重(CLcr 15 -29 mL/min，n=4)受损患者与有正常肾功能(CLcr ≥90 mL/min，n=360)患者比较，评价肾受损对在稳态时雷莫芦单抗的均数浓度(Css)的影响。有肾受损患者和有正常肾功能患者间未观察到雷莫芦单抗均数Css临床上有意义的差别。

肝受损：在一项群体PK分析中在有轻度(总胆红素在正常上限[ULN]内和AST>ULN或总胆红素>ULN1.0-1.5倍和任何AST，n=143)患者与有正常肝功能患者比较(总胆红素和AST ≤ULN，n=735)评价肝受损对雷莫芦单抗均数Css的影响。有轻度肝受损患者和有正常肝功能患者间在雷莫芦单抗的平均Css未发现临床意义的差别。不能得到来自有中度(总胆固醇>ULN1.5-3.0倍和任何AST)患者或严重肝功能失调(总胆红素>ULN3.0倍和任何AST)PK数据。

药物相互作用研究

有实体肿瘤患者中当CYRAMZA 8 mg/kg和紫杉醇80 mg/m2 被共同给予时未观察到紫杉醇暴露或雷莫芦单抗暴露临床意义变化。

在有实体肿瘤患者当共同给予CYRAMZA 10 mg/kg和多烯紫杉醇 75 mg/m2未观察到多烯紫杉醇暴露临床上有意义变化。根据在有实体肿瘤患者中跨越研究比较不管同时多烯紫杉醇雷莫芦单抗暴露似乎有可比性。

13 非临床毒理学

13.1 癌发生，突变发生，生育力受损

尚未进行动物研究测试雷莫芦单抗对潜在致癌性或遗传毒性。

在动物模型中VEGFR2信号的抑制作用被显示导致对妊娠至关重要激素水平变化，和在猴中，滤泡周期时间增加。在一项39周动物研究中，雌猴用雷莫芦单抗处理显示剂量依赖卵巢的滤泡矿物质化增加。

13.2 动物毒理学和/或药理学

用剂量16-50 mg/kg(雷莫芦单抗作为单药在人中的推荐剂量暴露的0.7-5.5倍)发生在肾脏(肾小球肾炎)不良效应。

在猴中利用一个完全厚度切口模型雷莫芦单抗的一个单剂量导致一个暴露在雷莫芦单抗作为单药人推荐剂量在人中的暴露约10倍不显著地损害伤口愈合。

14 临床研究

14.1 胃癌

研究1是一项多国的，随机化，双盲，多中心研究of CYRAMZA加最佳支持医护(BSC)相比安慰剂加BSC随机化(2:1)355例患者有局部晚期或转移胃癌(包括胃-食道连接[GEJ]腺癌)以前接受铂-或氟嘧啶-含化疗。测量的主要疗效结局是总生存和支持疗效结局测量是无进展生存。患者被要求有经受疾病进展或为局部晚期或转移疾病一线治疗末次剂量后4个月内或末次剂量辅助治疗后6个月内。患者还要求有ECOG PS of 0或1。患者接受或一个静脉输注CYRAMZA 8 mg/kg(n=238)或安慰剂溶液(n=117)每2周。按以前3个月期间体重减轻(≥10%相比<10%)，地理区域，和原发肿瘤位置(胃相比GEJ)随机化分层。

治疗臂间人口统计和基线特征相似。中位年龄为60岁；70% 患者为男性；77%为白种人，16% 亚裔；28%患者ECOG PS为0而72%患者为1；91%患者有可测量疾病；75%患者有胃癌;和25% 有GEJ腺癌。对转移疾病一线治疗期间或后多数患者(85%)经受疾病进展。对胃癌以前化疗包括铂/氟嘧啶联合治疗(81%)，氟嘧啶-含方案无铂(15%)，和含铂方案无氟嘧啶(4%)。在研究1中，患者接受中位4剂(范围1-34)的CYRAMZA或安慰剂中位3剂(范围1-30)。

随机化接受CYRAMZA患者与随机化接受安慰剂患者比较总生存和无进展生存统计显著改善。在表5和图1中显示疗效结果。

图 1：在胃癌中CYRAMZA加BSC相比安慰剂加BSC的Kaplan-Meier的总生存曲线

研究2是一项多国的，随机化，双盲CYRAMZA加紫杉醇相比安慰剂加紫杉醇研究，随机化(1:1) 665例患者有局部晚期或转移胃癌(包括胃食道连接的腺癌)他们以前接受铂-和氟嘧啶-含化疗。患者被要求在末次一线治疗期间或4个月内或有经受疾病进展。患者还被要求有ECOG PS 0或1。按地理区域，至一线治疗开始进展时间(<6个月相比≥6个月)和疾病可测量性被分层随机化。

患者被随机化接受或CYRAMZA 8 mg/kg(n=330)或安慰剂(n=335)作为每个28-天疗程一个静脉输注每2周(在第1和15天)。在两臂中患者接受紫杉醇80 mg/m2 在每个28天疗程第1，8，和15天通过静脉输注。紫杉醇的每次给药前，患者被要求有适当造血和肝功能。对4级血液学毒性紫杉醇相关或3级非-血液学毒性对两剂量减低的最大值紫杉醇剂量增量10 mg/m2被永久减低。主要疗效结局测量为总生存和支持疗效结局测量为无进展生存和客观反应率。

治疗臂间人口统计和基线特征相似包括以下：中位年龄为61岁；71%患者为男性；61%为白种人，35%亚裔；对39%患者ECOG PS为0，对61%患者为1；78% of患者有可测量疾病；79%患者有胃癌;和21%有GEJ的腺癌。在一线治疗三分之二患者经受疾病进展(67%)和25%患者接受一种蒽环类[anthracycline]与铂/氟嘧啶联合治疗。

随机化接受CYRAMZA加紫杉醇患者与随机化接受安慰剂加紫杉醇患者比较总生存，无进展生存，和客观反应率统计显著改善。在表6和图2显示疗效结果。

图 2：在胃癌中CYRAMZA加紫杉醇相比安慰剂加紫杉醇的Kaplan-Meier的总生存曲线。

14.2 非小细胞肺癌

研究3是一项多国的，随机化，双盲，CYRAMZA加多烯紫杉醇相比安慰剂加多烯紫杉醇的研究，随机化(1:1) 1253例对晚期或转移有NSCLC疾病患者对晚期或局部疾病用一种基于铂治疗或有疾病进展。主要疗效结局测量是总生存和支持性疗效结局测量是无进展生存和客观反应率。患者也需要有ECOG PS 0或1。患者被随机化接受或CYRAMZA在10 mg/kg或安慰剂通过静脉输注，与多烯紫杉醇联用每21天在75 mg/m2。在东亚地点给予减低剂量的每21天多烯紫杉醇在60 mg/m2，患者who 终止联合治疗因为抑制不良事件归结于或CYRAMZA/安慰剂或多烯紫杉醇是被允许继续用其他治疗组分单药治疗直至疾病进展或不能耐受的毒性。按地理区域，性别，以前维持治疗，和ECOG PS被分层随机化。

治疗臂间人口统计和基线特征相似。中位年龄为62岁；67%患者为男性；82%是白种人和13% 是亚裔；32%有ECOG PS 0；73%有非鳞状细胞组织学和26%有鳞状细胞组织学。除了铂化疗(99%)，最常见以前治疗是培美曲唑[pemetrexed](38%)，吉西他滨[gemcitabine](25%)，紫衫烷[taxane](24%)，和贝伐珠单抗[bevacizumab](14%)。22%患者接受以前维持治疗。对多数患者(65%)肿瘤EGFR状态未知。其中肿瘤EGFR状态是已知的(n=445)，7.5%是对EGFR突变阳性(n=33)。关于肿瘤ALK重排状态没有被收集数据。

随机化接受CYRAMZA加多烯紫杉醇患者与随机化接受安慰剂加多烯紫杉醇患者比较总生存和无进展生存统计显著改善。对CYRAMZA加多烯紫杉醇客观反应率(完全缓解 + 部分缓解) 是23%(95% CI：20，26)和对安慰剂加多烯紫杉醇是14%(95% CI：11，17)，p-值<0.001，表7和图3中显示疗效结果。

图 3：在NSCLC中CYRAMZA加多烯紫杉醇相比安慰剂加多烯紫杉醇的Kaplan-Meier的总生存曲线

16 如何供应/贮存和处置

16.1 如何供应

CYRAMZA在单剂量小瓶作为无菌，无防腐剂溶液供应。

●NDC 0002-7669-01 100 mg/10 mL(10 mg/mL)，各自包装在纸盒。

●NDC 0002-7678-01 500 mg/50 mL(10 mg/mL)，各自包装在纸盒。

16.2 贮存和处置

用前贮存小瓶在冰箱在2°C至8°C(36°F至46°F)。为避光保护小瓶保持在外部纸盒内。不要冻结和摇动小瓶。

17 患者咨询资料

忠告患者：

●CYRAMZA可能致严重出血。忠告患者对出血或出血症状包括头重脚轻联系其卫生保健提供者[见警告和注意事项(5.1)]。

●动脉血栓栓塞事件风险增加[见警告和注意事项(5.2)]。