乳腺癌骨转移治疗新药莱古比星临床试验志愿者招募进行中

　　乳腺癌骨转移治疗新药莱古比星临床试验志愿者招募进行中

　　乳腺癌骨转移治疗

　　骨转移是乳腺癌最常见的转移形式之一，约65%~75%的晚期乳腺癌患者会发生骨转移，其中首发症状为骨转移者占到27%~50%。乳腺癌骨转移最常见的部位为脊柱、骶骨、骨盆和股骨近端，通常表现为不同类型的疼痛，还可能引起病理性骨折、碱性磷酸酶升高、高钙血症等，病灶体积增大还可能造成神经压迫。单纯骨转移的乳腺癌患者5年生存率约50%，远低于其他乳腺癌患者，而多脏器转移的患者生存率更低。

　　目前临床上治疗乳腺癌骨转移的主要方案包括放疗、手术治疗、全身治疗和包括止痛等在内的对症治疗。如质子疗法等的放疗手段对于疼痛症状的缓解有良好的效果，但想要更加充分地控制全身症状、避免病情继续进展，全身治疗也是必不可少的方案。

　　如何在延长乳腺癌骨转移患者生存期的同时提升患者生活质量、改善症状，一直是相关药物研究的重点之一。目前临床上对于靶向药物的研究十分火热，但并非所有患者都存在适合使用靶向药的突变类型，因此化疗药物的应用仍然具有重要意义。

　　近期，一款我国自主研发的新化疗药物莱古比星在骨转移的治疗中展现出了巨大的潜力，国内的乳腺癌骨转移患者有望迎来全新治疗方案。

　　国内自主研发,泛癌种化疗新药莱古比星横空出世

　　注射用莱古比星是一种新型的蒽环类化疗药物，将6-马来酰亚胺基团(EMC)与四肽氨基酸基团(ALA-ALA-ASN-LEU)连接，并与多柔比星相偶联。

　　6-马来酰亚胺基团与血浆中白蛋白结合，能够形成稳定、无毒性的化合物，可以降低药物的心脏毒性及其对免疫系统造成的损伤，同时延长药物在患者体内的半衰期。

　　而通过连接6-马来酰亚胺基团与多柔比星的结构，当药物抵达肿瘤病灶时，受到肿瘤细胞及肿瘤相关巨噬细胞所高度表达的天冬酰胺肽链内肽激活，释放活性物质多柔比星和Leu-多柔比星，从而引发肿瘤细胞免疫源性死亡，同时刺激机体抗肿瘤免疫功能，达到在抑制肿瘤生长的同时促进抗肿瘤免疫反应的双重效果。

　　由于这样的特点，与多柔比星相比，莱古比星对于正常细胞的伤害更小，造成的心脏毒性、过敏性、溶血性及血管与肌肉刺激性更小，安全性更高。

　　而在针对脑星星胶质母细胞瘤小鼠模型的研究中，采用莱古比星治疗，在有效药物等含量的情况下，莱古比星的疗效比多柔比星更强。

　　临床前研究:联合PD-1治疗,疗效更加显著

　　参考2019年发布的临床研究结果，多柔比星与PD-1联合应用，比其他联合用药方案的疗效更加显著，因此，研究者设计了莱古比星联合PD-1药物与多柔比星联合PD-1药物的疗效对比试验。

　　7倍完全缓解率

　　在小鼠模型中的研究结果显示，多柔比星+PD-1治疗的完全缓解率为12.5%，莱古比星+PD-1达到了87.5%。

　　也就是说，莱古比星联合治疗方案的完全缓解率达到了多柔比星的7倍!

　　有效抑制肿瘤的免疫逃逸

　　肿瘤相关巨噬细胞(TAM)与非成熟的髓细胞髓样抑制细胞(MDSC)是两类能够抑制免疫细胞功能的免疫细胞。肿瘤细胞能够利用这些细胞对人体免疫功能的抑制效果，逃避免疫功能的杀伤。

　　研究中对比了采用多柔比星联合治疗与采用莱古比星联合治疗后的肿瘤部位浸润TAM及MDSC含量，结果显示，采用莱古比星联合治疗后小鼠肿瘤部位TAM与MDSC显著低于多柔比星。

　　这意味着，接受莱古比星联合PD-1治疗的小鼠的免疫系统对于癌细胞的杀伤能力更强，也更好地解释了莱古比星联合疗法获得更好疗效的原因。

　　缩小肿瘤体积的效果更明显

　　在缩小肿瘤体积方面，下图中为注射生理盐水(第一行)、仅使用莱古比星治疗(第二行)、仅使用PD-1治疗(第三行)和使用莱古比星联合PD-1治疗(第四行)后解剖小鼠获得的肝脏。浅红色为肿瘤病灶(原为肿瘤)，深红色为正常肝脏组织。

　　从图中可以清楚地看出，对比四种治疗方案的肿瘤体积，接受莱古比星联合PD-1治疗的小鼠肿瘤病灶体积最小，即缩小肿瘤体积的效果最明显。

　　对骨转移效果更加显著

　　由肿瘤骨转移病灶中肿瘤细胞诱导产生的破骨细胞会大量表达Legumain酶，这种酶的表达水平与骨痛呈正相关，即破骨细胞越多、分泌的Legumain酶越多，患者的骨痛程度就会越严重。

　　而莱古比星具有杀伤破骨细胞与抑制感觉神经的作用效果，能够在控制患者全身病情的同时，对于局部骨转移病灶产生良好的治疗效果，同时有效减轻患者因肿瘤转移而导致的骨痛。

　　正因此，莱古比星是一类非常适合骨转移患者的化疗药物。对于乳腺癌骨转移患者来说，使用莱古比星治疗，有望在控制疾病的同时改善生活质量、减轻痛苦。

　　我国自主研发的化学1类新药,临床研究开展中

　　在疗效方面，与多柔比星相比，莱古比星的疗效是突破性的。由于其在心脏和免疫系统等正常组织中均以复合物的形式存在，因此造成的心脏毒性和免疫系统损伤更少、安全性更好。且其为泛癌种药物，针对多种实体瘤均有显著疗效，有望使更多患者受益。

　　目前，莱古比星已经被认定为化学1类新药，并获得了国家药品监督管理局的临床试验批准(2018L02645)，允许进行临床试验。就在近期，莱古比星的Ⅰ期临床试验开始招募患者了!

　　入选标准：

　　1、年龄18~75周岁(含两端)，性别不限;

　　2、组织学或细胞学确认的晚期恶性实体肿瘤患者，经标准治疗失败，或无标准治疗方案，或现阶段不适用标准治疗;

　　3、根据RECIST 1.1版，至少有一个可评估的肿瘤病灶;

　　4、ECOG体力评分0~1分;

　　5、预计生存时间≥3个月;

　　6、有充分的器官功能(结合血常规检查、肝功能检查、肾功能检查等数据进行评估)等。