2015年2月辉瑞公司宣布，美国食品与药品管理局(FDA)已经加速批准了IBRANCE? (Palbociclib，帕博西林)联合Femara?(letrozole，来曲唑)作为内分泌治疗为基础的初始方案用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。FDA基于其无进展生存期(PFS)的效果加速批准了这一适应症。
IBRANCE是第一个由FDA批准的CDK4/6抑制剂，这大大加速了后续各大药企针对CDK4/6为靶标的抑制剂的研发以及临床试验。
什么是CDK4/6抑制剂?
首先我们先了解一下什么是细胞周期。就像每个人从受精卵发育分化而来一样，人体细胞的新陈代谢要经历无数个新生与凋亡的过程，细胞周期就是一个细胞通过分裂变成两个细胞过程的时程。经科学实验证实，肿瘤细胞的细胞周期容易失去控制，从而发生恶性增殖，甚至剥夺正常细胞所需要的营养。肿瘤细胞就像一个不停在和正常人抢食物的胖子一样，自己越吃越胖，直至没有东西吃的时候就“扩散”到人体其他部位继续恶性增殖。
CDK是英文cyclin dependent kinases(细胞周期蛋白依赖性激酶)的缩写。它能够和细胞周期蛋白(cyclins)形成复合物，他们还有个“兄弟”叫做细胞周期蛋白依赖性激酶抑制因子(CKIs)，这三者共同对细胞周期调控发挥着重要作用。
目前已经确认的CDK蛋白家族有13个成员(CDK1-13)，CDK4和6即为其中之二。肿瘤细胞增殖过程中的关键步骤需要CDK4/6的参与。CDK4/6抑制剂起到的，正是关闭这些细胞分裂“开关”的作用，从而得以大大减慢细胞的分裂速度，并进一步控制癌细胞的恶性增殖。
作为首个CDK4/6靶点药物，疗效如何?
FDA给予了IBRANCE突破性治疗认定，正是基于Palbociclib的随机II期试验PALOMA-1的研究结果批准其上市。
PALOMA-1试验达到了其主要研究终点，证实了IBRANCE联合来曲唑治疗ER+/HER2-初治的局部晚期或转移性乳腺癌患者较单药来曲唑延长了患者的PFS。接受IBRANCE联合来曲唑治疗实质性的改善了患者的PFS，联合组患者的中位PFS为20.2月，而接受来曲唑单药治疗患者PFS为10.2月。研究者评价的可测量病灶患者中，接受IBRANCE联合来曲唑治疗患者的总体缓解率显著高于来曲唑单药组(55.4% vs 39.4%)。
今年2月19日，根据PALOMA-3的试验结果，美国FDA进一步批准IBRANCE新 的适应症:联合阿斯利康肿瘤药物Faslodex(fulvestrant?，氟维司群)，用于接受内分泌治疗后病情进展的HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。此次批准，标志着IBRANCE治疗HR+/HER2-乳腺癌成功由一线治疗扩大至二线治疗，将显著扩大IBRANCE的患者群体。
新药研发：雨后春笋般的跟进
由于CDKs本身调控细胞周期的功能，科学家早在上个世纪90年代就聚焦于能否寻找到合适的CDK抑制剂。1995年由一家名为Parke-Davis公司的研究者就发起研究靶向CDK4/6的化合物。但是早先的难点在于CDK家族的蛋白结构非常类似，没办法找到特异性高的抑制剂，这就好比一个黑白部分的警察把坏人和好人全抓走了，这样对于普通的细胞毒性也很大。
而当时的两位科学家Dave Fry和Peter Toogood仍没有放弃，经过数年的努力最终筛选出特异性的CDK4/6抑制剂Palbociclib，所不同的是这个警察只老实地抓坏人，只针对CDK4和6起作用。虽然在Ⅰ期大P厂的试验中(辉瑞收购了Parke-Davis公司)，Palbociclib并没有显示出明显的抗肿瘤效应。
但在07年，体外细胞实验发现它对雌激素受体(ER)阳性的细胞异常敏感这一现象，从而又引起了关注。辉瑞立马展开了Ⅱ期临床试验，针对ER+/HER2-类型的患者最后获批。
此外，另外两家跨国巨头礼来和诺华看到了IBRANCE第一年7.23亿美元以及2016年Q1季度4.29亿美元的销售业绩之后，也按耐不住加紧研发的步伐。
礼来的Abemaciclib在2015年10月收获了治疗HR+/HER2-晚期或复发乳腺癌的突破性药物资格。
在2016ASCO礼来公布了Abemaciclib单药治疗既往内分泌治疗和化疗后疾病进展的ER+/HER2-转移性乳腺癌患者安全性与疗效的Ⅱ期单臂临床研究结果(MonARCH 1)，确认的客观缓解率(ORR)是17.4%，临床获益率(CR+PR+SD≥6个月)是42.4%，中位PFS是5.7个月。不过在2016年8月10日，Abemaciclib联合氟维司群的MonARCH 2研究针对ER+/HER2-患者并未能像辉瑞同类药物IBRANCE那样在这类人群因疗效显著而提前终止。
无独有偶，今年的5月份，诺华的Ribociclib在MONALEESA-2的3期临床试验中，和来曲唑联合使用相比安慰剂对照组因疗效显著延长患者的无进展生存期(PFS)而被建议提前终止。在今年8月3日，诺华Ribociclib联合来曲唑一线治疗ER+/HER2-晚期或转移性乳腺癌也被FDA授予突破性药物资格。
据最新2016 ESMO消息，诺华又公布了Ribociclib的 MONALEESA-2的试验结果，既往未接受过针对晚期疾病系统性治疗的ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌患者(共668例)经1:1随机至Ribociclib联合来曲唑组和来曲唑联合安慰剂组，在有可测量病灶的患者中，客观缓解率为53% vs 37%。
来自欧洲的肿瘤专家点评，虽然Ribociclib联合来曲唑治疗较来曲唑增加了毒性，但是由于疗效获益非常显著，因此获益风险比仍是良好的。
帕博西尼(爱博新)说明书
中文商品名：爱博新
英文商品名：Ibrance
中文通用名：帕博西林、帕博西尼、哌柏西利胶囊、帕布昔利布
英文通用名：Palbociclib
【类别】全球首个CDK4/6激酶抑制剂
【剂型及规格】胶囊，75mg;100mg;125mg
【用法用量】每日 1 次，每次 75-100mg，最大剂量为每次 125mg。
【适应症】乳腺癌。其他适应症正在进行临床试验(非小细胞肺癌、淋巴瘤、多发性骨髓瘤)
爱博新Ibrance(帕博西林palbociclib)CAPSULE;ORAL,为治疗乳腺癌的免疫药物
批准日期：2015年2月3日;公司：Pfizer Inc.
加速批准，突破性治疗指定和优先审评
FDA 药品评价和研究中心血液学和肿瘤产品室主任说：“palbociclib(帕博西尼)添加至来曲唑对被诊断有转移乳癌妇女提供一种新颖治疗选择，”“FDA承诺通过我们的加快批准监管加快癌症药物的上市批准。”
爱博新(IBRANCE)(哌柏西利胶囊palbociclib)，为口服使用
适应证和用途
爱博新(IBRANCE) 是一个激酶抑制剂适用与来曲唑联用为有雌激素受体(ER)-阳性，人表皮生长因子受体2(HER2)-阴性晚期乳癌绝经后妇女的治疗作为初始基于内分泌治 疗对其转移疾病。这个适应证是根据无进展生存(PFS)在加速批准下被批准。剂型批准此适应证可能取决于在验证性试验中临床获益的证明和描述。
剂量和给药方法
爱博新(IBRANCE)胶囊是与食物与来曲唑联用口服。
⑴推荐开始剂量：125 mg每天一次与食物服用共21天接着7天不治疗。
⑵建议根据个体安全性和耐受性中断和/或剂量减低给药。
剂型和规格
胶囊：125mg，100mg,和75mg
禁忌证
无(4)
警告和注意事项
⑴血液学：可能发生中性粒细胞减少。监视完全血细胞计数IBRANCE治疗开始前和在每个疗程开始，以及在头两个疗程第14天，和当临床指示时。
⑵感染：监视体征和症状和适当时不给药。
⑶胚胎胎儿毒性：可能致胎儿危害。忠告患者对胎儿潜在风险和使用有效避孕。
帕博西尼副作用
最常见的副作用和不良反应(发生率 ≥10%)是中性粒细胞减少，白细胞减少，疲乏，贫血，上呼吸道感染，恶心，口炎，脱发，腹泻，血小板减少，食欲减退，呕吐，乏力，周围神经病变，和鼻衄。
帕博西尼副作用处理方法
1. 腹泻：
(1)遵医嘱口服必奇或易蒙停片剂。必要时可采取静脉营养支持处理。
(2)患者应注意清淡饮食，少食多餐，低脂饮食，每天饮用﹥1000ml的温开水，停服含乳糖的食品及药品，保持肛周皮肤清洁。
2. 血小板减少：定期监测血小板计数，必要时输注成分血。
3. 恶心、呕吐：进清淡易消化食物，少量多餐，少吃甜食和易产气的食物，按医嘱予胃复安类药物口服。
4. 口腔炎：
(1)保持口腔清洁，早、晚用软毛刷刷牙，餐后用漱口水;
(2)口服维生素C和维生素B2，避免进刺激性食物，必要时予复达欣、甲硝唑抗炎治疗。
(3)口腔局部溃疡可用溃疡散。
服用哌柏西利可能产生的严重不良反应：中性粒细胞减少症：常合并感染。
1. 升中性粒细胞数治疗：可服用维生素B6、非格司亭。
2. 治疗感染相关症状;
3. 对于中性粒细胞数严重减少者，出现发热应立即住院治疗。
4. 对于严重感染患者，还可给予中性粒细胞输注。
药物相互作用
CYP3A抑制剂：避免IBRANCE(爱博新)与强CYP3A抑制剂的同时使用。如强抑制剂不能避免，减低IBRANC剂量。
CYP3A诱导剂：避免IBRANCE与强和中度CYP3A诱导剂的同时使用。
CYP3A底物：有狭窄治疗指数敏感CYP3A4底物当与IBRANCE同时给予时剂量可能需要减低。
Ibrance 100mg - Kapseln - PFIZER LABORATORIES DIVISION - USA - Vereinigte Staaten von Amerika
Ibrance 125mg - Kapseln -PFIZER LABORATORIES DIVISION - USA - Vereinigte Staaten von Amerika
Ibrance 75mg - Kapseln - PFIZER LABORATORIES DIVISION - USA - Vereinigte Staaten von Amerika
2015年2月3日，FDA加速批准了辉瑞公司上市IBRANCE?(palbociclib)联合来曲唑作为内分泌基础的一线疗法，治疗绝经期女性雌 激素受体2阴性的晚期乳腺癌患者。每个用于治疗ER+/HER2-绝经后晚期乳腺癌。Palbociclib (帕博西尼)较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破。完全可以取代来曲唑的临床用药。
Palbociclib(帕博西林)是全球首个CDK4/6激酶抑制剂上市， palbociclib (帕博西林)是一种实验性、口服、靶向性 CDK4/6 抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6) ，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6 在许多癌症中均过度活
(1) 新作用机制：哌柏西利胶囊(palbociclib)是一种口服、靶向性 CDK4/6 抑制剂，能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4和6(CDK4/6) ，恢复细胞周期控制，阻断肿瘤细胞增殖。细胞周期失控是癌症的一个标志性特征，CDK4/6 在许多癌症中均过度活。
(2)临床疗效好。帕博西林(palbociclib)较来曲唑可使乳腺癌无进展生存期延长一倍，是乳腺癌患者的新希望，疗效获得突破。
(3)不良反应发生率低。哌柏西利(palbociclib)是胶囊剂，口服即可，与注射剂相比，安全性更高，便于患者服用，提高患者依从性。此外这种药并没有传统化疗的副作用，如骨髓抑制和肠道反应等较轻微 。
(4)靶向性强。由于肿瘤细胞Cyclin D水平升高，能够增加细胞对药物的敏感性，增加药物的靶向性由于疗效优异。
2015年2月3日,美国FDA以加速批准途径批准辉瑞公司爱博新Ibrance(帕博西尼palbociclib)用于治疗晚期(转移性)乳腺癌。
乳腺癌是美国第2大常见癌症，起源于乳腺组织并进行性发展，可转移至周围正常组织。根据美国国家癌症研究所(NCI)的估计，2014年美国约有232670名女性诊断为乳腺癌，40000名女性因此丧生。
Palbociclib(帕布昔利布)可抑制与癌症细胞增殖相关的细胞周期激酶CDK4和CDK6，与来曲唑联用用于治疗尚未接受过激素疗法的绝经后ER阳性HER2阴性的转移性乳腺癌患者。
FDA 药物评估与研究中心血液和肿瘤药物办公室主任Richard Pazdur教授称，哌柏西利胶囊(palbociclib)和来曲唑联用可为转移性乳腺癌患者提供一个新的治疗选择，FDA是基于加速批准通道授予其上市许可。 Ibrance曾获得FDA授予的突破性治疗药物资格，也获得了优先审评资格。此次获得FDA的加速批准，比PDUFA预定的2015年4月13日的审批 期限提前了2个月。
爱博新(Ibrance)的疗效在165例未经治疗的绝经后ER阳性HER2阴性晚期乳腺癌患者中得到 了证实。临床研究中患者被随机分配至Ibrance+来曲唑联合治疗组或letrozole单药治疗组。Ibrance+来曲唑治疗组无进展生存期 (PFS)为22.2个月，来曲唑单药组为10.2个月。总生存期数据尚未获得。
最常见的药物副作用包括中性粒细胞减少、白细胞减少症、疲劳、贫血、上呼吸道感染、恶心呕吐、口腔黏膜炎症性口炎、脱发、腹泻、血小板减少、食欲下降、无力、周围神经损伤以及鼻出血等。医疗保健人员应告知患者这些风险。
药物的起始治疗剂量为125mg，持续21天，随后停止服药7天。医疗保健人员应根据患者临床表现，在开始治疗前、每个治疗周期开始前以及在前2个周期的第14天监测全血细胞计数。
ASCO2016晚期乳腺癌治疗最新进展背景：2016年8月19-21日，第三届乳腺癌个体化治疗大会于北京国际会议中心召开，会上，天津医科大学肿瘤医院乳腺肿瘤内科主任佟仲生教授就“2016ASCO进展-晚期乳腺癌”进行专题解析，核心内容总结如下。
HR+/HER-2-晚期乳腺癌的靶向治疗
PALOMA-2研究 该项研究应用CDK4/6抑制剂Palbociclib联合来曲唑对绝经后ER+ HER-2转移性乳腺癌一线治疗。入组666例，按2：1比例随机分为两组：A组Pabociclib联合来曲唑，B组安慰剂联合来曲唑，主要指标PFS。结果：A组与B组的无进展生存期(PFS)分别是24.8个月，14.5 个月(P<0.001)，亚组分析无论既往化疗、内分泌治疗、病灶多少等均显示含Palbociclib组要优于来曲唑联合安慰剂组，安全性提示一定的骨髓抑制，本试验验证了PALOMA-1研究的II期结果，进一步证实Pabociclib联合来曲唑较来曲唑单药具有较好的生存优势。
PALOMA-3研究 帕博西尼(Palbociclib)联合氟维司群对绝经后ER+/HER-2既往一线内分泌治疗进展后或接受小于一线化疗的转移性乳腺癌患者。按2：1 随机分为Pabociclib联合氟维司群及安慰剂联合氟维司群组。总计入组521例，同时检测两组血浆的ESR1突变情况。结果可见全组ESR1突变频率27%(107/396)，无论ESR1是否有突变，Pabociclib联合氟维司群组均显示较好的生存优势及近期疗效，结论Pabociclib联合氟维司群对既往使用AI类药物的乳腺癌患者是一种有效的选择。
帕博西尼(爱博新)适用症：
帕博西尼(palbociclib)适用于联合以下药物治疗hr+/her2-的晚期或转移性的乳腺癌患者：
1.在绝经后的患者中联合来曲唑作为内分泌治疗为基础的初始方案;
2.联合氟维司群用于治疗在经内分泌治疗后又出现进展的患者;
推荐的用法：
125mg,一天一次,口服,连续服用21天,然后停药7天, 此为一个周期,共28天。本品应和食物一起服用。 1推荐的来曲唑剂量是2.5mg,一天一次,连续服用28天。(请参阅来曲唑的说明书) 2推荐的氟维司群剂量是500mg,在第1, 15, 29天服用, 然后每月服用一次。(请参阅氟维司群的说明书)
剂型：
共有125mg，100mg，75mg三种剂型，每种剂型均为21粒/瓶;
剂量调整：
如发生不良反应时需减量服用
推荐起始剂量 125 mg/day ;首次减量 100 mg/day ;再次减量 75 mg/day
如果患者需要减至75 mg/天,则停药 ;
临床试验结果：
1.该项研究应用帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑对绝经后ER+ HER-2转移性乳腺癌一线治疗。入组666例，按2：1比例随机分为两组：A组帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑，B组安慰剂联合来曲唑，主要指标PFS。结果：A组与B组的无进展生存期(PFS)分别是24.8个月，14.5 个月(P<0.001)，亚组分析无论既往化疗、内分泌治疗、病灶多少等均显示含帕博西尼(palbociclib)组要优于来曲唑联合安慰剂组，安全性提示一定的骨髓抑制，本试验验证了PALOMA-1研究的II期结果，进一步证实帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑较来曲唑单药具有较好的生存优势。
2.一项Ⅲ期临床试验(PALOMA-3)结果证实，帕博西尼(palbociclib)联合氟维司群作为内分泌耐药后的二线治疗比单药效果好，PFS绝对延长约5个月，同时生活质量获得改善，使帕博西尼(palbociclib)联合氟维司群成为二线内分泌治疗新的选择。
结论：
帕博西尼(palbociclib)联合来曲唑与帕博西尼(palbociclib)联合氟维司群均比单药的治疗效果明显提高一倍，这显著的提高了患者的生存时间及生存质量。对于HER-2阴性HR阳性乳腺癌患者，新型内分泌药物及联合其他作用机制药物的策略将成为今后的热点。
帕博西林(爱博新)价格：(规格100mg，21粒)
美版辉瑞帕博西尼(IBRANCE)：11796美元(约81,000人民币)
港版辉瑞帕博西尼(IBRANCE)：40000港币(约35,000人民币)
印版辉瑞帕博西尼(IBRANCE)：14000元人民币
印度lucius仿制版帕博西尼(IBRANCE)：价格不详
老挝Tongmeng仿制版帕博西尼(IBRANCE)：6100元人民币
中国正版帕博西尼(IBRANCE)售价：29800元人民币
爱博新(帕博西尼)在中国的售价是一瓶29800元，一瓶爱博新有21粒，每粒125mg。一瓶能吃多久呢?
爱博新(Ibrance)的用量是每天1次，每次1粒。连续服用21天后，停药7天(3/1给药方案)，28天为一个治疗周期。也就是说一瓶爱博新刚好可以使用一个治疗周期(28天)，爱博新一个治疗周期的费用是29800元。
